Desmielinização lesional do sistema nervoso central

Dedos de Dawson aparecem em um exame de ressonância magnética
A esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (SNC) produzem lesões (áreas desmielinizadas no SNC) e cicatrizes gliais ou escleroses. Apresentam diferentes formas e achados histológicos de acordo com a condição subjacente que os produz.

As doenças desmielinizantes são tradicionalmente classificadas em dois tipos: doenças mielinoclásticas desmielinizantes e doenças leucodistróficas desmielinizantes . No primeiro grupo, uma mielina normal e saudável é destruída por uma substância tóxica, química ou auto-imune. No segundo grupo, a mielina é anormal e degenera. [1] O segundo grupo foi denominado de doenças dismielinizantes por Poser [2]. Portanto, uma vez que as doenças desmielinizantes de Poser normalmente se referem à parte mielinoclástica.

As doenças desmielinizantes do SNC podem ser classificadas de acordo com sua patogênese em cinco categorias não excludentes: desmielinização por processos inflamatórios, desmielinização viral, desmielinização causada por distúrbios metabólicos adquiridos, formas hipóxicas-isquêmicas de desmielinização e desmielinização causada por compressão focal. [3]

Não inflamatória desmielinização
As lesões produzidas por CNS doenças inflamatória desmielinizante (IDS) Editar
Artigo principal: Doenças desmielinizantes inflamatórias idiopáticas
As lesões típicas são semelhantes aos da MS, mas há quatro tipos de lesões desmielinizantes inflamatórias atípicos: forma de anel (mediada por anticorpos), megacystic ( tumefativa ), Balo-like, e difusamente-infiltrantes lesões. [6]

A lista das doenças que produzem lesões desmielinizantes do SNC não está completa, mas inclui:

Esclerose múltipla padrão , a variante mais conhecida e estendida.
Variantes da espinha-óptica da medula espinhal e doença de Devic , ou Neuromielite óptica (NMO), atualmente considerada uma doença separada
Encefalomielite disseminada aguda ou ADEM, um distúrbio estreitamente relacionado no qual um vírus ou vacina conhecida desencadeia a autoimunidade contra a mielina.
Leucoencefalite hemorrágica aguda , possivelmente uma variante da encefalomielite disseminada aguda
Esclerose concêntrica de Balo , uma apresentação incomum de placas formando círculos concêntricos, que às vezes podem melhorar espontaneamente.
Doença de Schilder ou esclerose mieloclástica difusa: é uma doença rara que se apresenta clinicamente como uma lesão desmielinizante pseudotumoral; e é mais comum em crianças. [7] [8]
Esclerose Múltipla Marburg , uma forma agressiva, também conhecida como EM maligna, fulminante ou aguda.
Tumefativa Esclerose múltipla : lesões cujo tamanho é maior que 2 cm, com efeito de massa, edema e / ou realce do anel [9] [10]
Encefalomielite associada ao AntiMOG : Lesões semelhantes ao ADEM às vezes e ao NMO algumas outras. Não é normal, mas também pode aparecer como MS, mesmo com biópsia. Estes casos assemelham-se a lesões de padrão II da EM. [11] A lesão desmielinizante apresenta células T e macrófagos em torno dos vasos sanguíneos, com preservação de oligodendrócitos e sinais de ativação do sistema complemento .
Confluente vs desmielinizao perivenosa Editar
Uma característica especial que faz a diferença entre MS e os vários tipos de ADEM é a estrutura das lesões, sendo estritamente perivenosa em ADEM e mostrando uma confluência em torno das veias na EM. Dado que a ADEM pode ser multifásica, por vezes, e MS pode aparecer em crianças, essa característica é muitas vezes considerada como a linha que separa as duas condições. [12]

O mais típico de desmielinização perivenosa é ADEM

Desmielinização de ADEM Editar
Artigo principal: Encefalomielite disseminada aguda
A ADEM pode apresentar lesões semelhantes a placas que são indistinguíveis da EM [13]. No entanto, a substância branca da ADEM aparece intacta na RM de transferência por magnetização, enquanto a MS apresenta problemas (ver NAWM). [14] Além disso, a ADEM não apresenta "buracos negros" sob RM (zonas com dano axonal) e as lesões se desenvolvem estritamente ao redor das veias, em vez da regra mais relaxada para a EM [15].

Desmielinização de NMO Editar
Assim como na EM, vários padrões foram descritos dentro da NMO, mas são heterogêneos dentro de um mesmo indivíduo, refletindo etapas na evolução da lesão: [16]

A primeira reflete a deposição de complemento na superfície dos astrócitos, associada à infiltração de granulócitos e necrose de astrócitos
desmielinização, destruição tecidual global e formação de lesões necróticas císticas (tipo 2 de lesão).
Degeneração Walleriana em tratos relacionados à lesão (tipo de lesão 3).
Em torno de lesões NMO ativas, a AQP4 pode ser seletivamente perdida na ausência de perda de aquaporina 1 (AQP1) ou outro dano estrutural (tipo de lesão 4).
Outro padrão é caracterizado pela clasmatodendrose dos astrócitos, definida por inchaço citoplásmico e vacuolização, borbulhamento e dissolução de seus processos e alterações nucleares semelhantes à apoptose, que foi associada à internalização de AQP4 e AQP1 e apoptose de astrócitos na ausência de ativação do complemento. Essas lesões causam perda extensa de astrócitos, que pode ocorrer em parte na ausência de qualquer outra lesão tecidual, como desmielinização ou degeneração axonal (lesão tipo 5).
Finalmente, são encontradas lesões com grau variável de clasmatodendrose astrocitária, que mostram desmielinização primária semelhante à placa que está associada à apoptose de oligodendrócitos, mas com preservação de axônios (tipo de lesão 6).
As lesões NMO desmielinizantes ativas precoces podem apresentar complemento dentro dos macrófagos e apoptose de oligodendrócitos associados a uma perda seletiva de proteínas menores de mielina, além de características típicas de NMO em um subgrupo de lesões desmielinizantes ativas de NMO [17]

Confluente desmielinização Editar

Ilustração dos quatro tipos diferentes de células gliais encontradas no sistema nervoso central: células ependimárias, astrócitos, células da microglia e oligodendrócitos
A desmielinização em torno de uma veia é normalmente chamada de "placa". Em placas de MS são relatados para aparecer por coalescência de várias desmielinizantes confluentes menores.

MS lesões Editar
Normalmente, as lesões da esclerose múltipla são pequenas lesões ovóides com menos de 2 cm. longo, orientado perpendicularmente ao longo eixo dos ventrículos do cérebro [18] Freqüentemente, eles são dispostos ao redor de uma veia [19]


Desmielinização por EM. O tecido colorido de Klüver-Barrera mostra uma clara descoloração na área da lesão (escala original 1: 100)
Lesões ativas e pré-ativas aparecem como áreas hiperintensas sob RM ponderada em T2. A lesão pré-ativa refere-se a lesões localizadas na substância branca de aparência normal, sem perda aparente de mielina, mas apresentando um grau variável de edema, pequenos aglomerados de células microgliais com antígeno de complexo de histocompatibilidade principal II, expressão de antígeno CD45 e CD68 e um número variável de linfócitos perivasculares ao redor de pequenos vasos sanguíneos [20]

Utilizando o sistema de ressonância magnética de alto campo, com diversas variantes, várias áreas apresentam lesões, podendo ser classificadas espacialmente em áreas infratentorial, calosa, justacortical, periventricular e outras áreas de substância branca. [21] Outros autores simplificam isso em três regiões: intracortical, substância branco-acinzentado mista e justacortical. [22] Outros os classificam como hipocampais, corticais e WM, [23] e, finalmente, outros dão sete áreas: substância branca intracortical, substância cinzenta mista, substância justacortical, substância cinzenta profunda, substância branca periventricular, substância branca profunda e lesões infratentorial. [24] A distribuição das lesões pode estar ligada à evolução clínica [25]

A autópsia post-mortem revela que a desmielinização da substância cinzenta ocorre no córtex motor , giro do cíngulo , cerebelo , tálamo e medula espinhal . [26] Lesões corticais foram observadas especialmente em pessoas com SPMS, mas também aparecem em EMRR e síndrome clinicamente isolada. Eles são mais frequentes em homens do que em mulheres [27] e podem explicar parcialmente déficits cognitivos.

Sabe-se que dois parâmetros das lesões corticais, anisotropia fracionada (FA) e difusividade média (DM), são maiores nos pacientes do que nos controles. [28] Eles são maiores em SPMS do que em EMRR e a maioria deles permanece inalterada por curtos períodos de acompanhamento. Eles não se espalham para a substância branca subcortical e nunca mostram realce do gadolínio. Durante um período de um ano, os CLs podem aumentar seu número e tamanho em uma proporção relevante de pacientes com esclerose múltipla, sem se espalhar para a substância branca subcortical ou mostrando características inflamatórias semelhantes às das lesões da substância branca. [29]

A primeira explicação plausível de sua distribuição foi publicada pelo Dr. Schelling. Ele disse:

As placas cerebrais específicas da esclerose múltipla só podem ser causadas por back-jets venosos energéticos acionados por elevações intermitentes na pressão nas grandes veias coletoras do pescoço, mas especialmente no tórax. . [30]
Mas nenhum problema com veias torácicas foi encontrado.

Recentemente, tem sido observado que pode ser explicado pelo refluxo venovenoso, [31] [32] de acordo com a teoria do CCSVI . Isso resulta em uma aparência de dedo das lesões que se estende principalmente fora dos ventrículos no cérebro.

Esta aparência morfológica foi nomeado dedos de Dawson por Charles Lumsden , após o escocês patologista James Walker Dawson , [33] quem primeiro definiu a condição em 1916.

Dedos de Dawson Editar
"Dedos de Dawson" é o nome das lesões em torno das veias cerebrais baseadas no ventrículo [34] [35] dos pacientes com esclerose múltipla . Acredita-se que a condição seja resultado de inflamação ou dano mecânico pela pressão arterial [30] em torno do longo eixo das veias medulares.

Os dedos de Dawson se espalham e de grandes veias coletoras periventriculares, e são atribuídos à inflamação perivenular. [36]

Lesões distantes dessas veias são conhecidas como salpicos de Steiner . [30]

Às vezes, a encefalomielite auto-imune experimental tem sido desencadeada em humanos por acidente ou erro médico. O dano nestes casos preenche todos os critérios patológicos de diagnóstico da EM e pode, portanto, ser classificado como EM por si só. As lesões foram classificadas como padrão II no sistema Lucchinetti. Este caso de EAE humana também mostrou dedos de Dawson. [37]

Lesões desmielinizantes tumefativas Editar
Lesões desmielinizantes cujo tamanho é maior que 2 cm. Eles normalmente aparecem juntos com lesões normais da EM, situação descrita como esclerose múltipla tumefativa . Quando eles aparecem sozinhos, eles geralmente são chamados de "esclerose solitária", [38] sendo mais difícil de diagnosticar.

Eles se parecem com neoplasias intracranianas e às vezes são biopsiados como suspeitos de tumores. A espectroscopia de prótons MR pode ajudar no seu diagnóstico. [39]

Processo de desmielinização na EM Editar

Desmielinização por EM. O tecido colorido CD68 mostra vários macrófagos na área da lesão. Escala original 1: 100
A marca registrada da EM é a lesão, que aparece principalmente na substância branca e mostra desmielinização mediada por macrófagos, ruptura da BHE, inflamação e transecção axonal.

Desenvolvimento do NAWM Editar
As lesões desmielinizantes começam com o aparecimento de algumas áreas denominadas NAWM (substância branca de aparência normal) que, apesar de seu nome, são anormais em vários parâmetros. Essas áreas mostram transecções axonais e oligodendrócitos estressados ​​(as células responsáveis ​​pela manutenção da mielina) e, aleatoriamente, mostram aglomerados de microglia ativada denominados lesões pré-ativas. Essas pré-lesões normalmente se resolvem, embora às vezes se espalhem em direção à veia capilar.

Quebra BBB Editar
Isso é seguido pela quebra da barreira hematoencefálica (BBB). BBB é uma barreira vascular entre o sangue e o cérebro que deve impedir a passagem de anticorpos através dele, mas em pacientes com EM não funciona. Por razões desconhecidas, surgem áreas especiais no cérebro e na coluna vertebral, seguidas de vazamentos na barreira hematoencefálica, onde as células do sistema imunológico se infiltram. Isso leva à entrada de macrófagos no SNC, desencadeando o início de um ataque imunomediado contra a mielina. O gadolínio não pode cruzar uma BHE normal e, portanto, a ressonância magnética aprimorada por gadolínio é usada para mostrar as falhas da BHE.

Imune mediada ataque Editar
Após a quebra do BBB, ocorre o ataque imunomediado contra a mielina. Células T, são um tipo de linfócito que desempenha um papel importante nas defesas do corpo. As células T reconhecem a mielina como estranha e a atacam, explicando por que essas células também são chamadas de "linfócitos auto-reativos". Desmielinização, inflamação adicional e transecção axonal são o resultado.

O ataque da mielina inicia processos inflamatórios, o que desencadeia outras células do sistema imunológico e a liberação de fatores solúveis, como citocinas e anticorpos. A quebra adicional da barreira hematoencefálica, por sua vez, causa uma série de outros efeitos prejudiciais, como inchaço, ativação de macrófagos e mais ativação de citocinas e outras proteínas destrutivas.

Astrócitos podem curar parcialmente a lesão deixando uma cicatriz. Estas cicatrizes (escleras) são as placas conhecidas ou lesões geralmente relatadas na EM. Um processo de reparo, chamado remielinização, ocorre nas fases iniciais da doença, mas os oligodendrócitos são incapazes de reconstruir completamente a bainha de mielina da célula. Ataques repetidos levam a remielinizações sucessivamente menos eficazes, até que uma placa semelhante a uma cicatriz seja formada em torno dos axônios danificados.

De acordo com a visão da maioria dos pesquisadores, um subconjunto especial de linfócitos , chamado células T auxiliares , especificamente Th1 e Th17, [40] desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da lesão. Em circunstâncias normais, esses linfócitos podem distinguir entre o eu e o não-eu. No entanto, em uma pessoa com EM, essas células reconhecem partes saudáveis ​​do sistema nervoso central como estranhas e as atacam como se fossem um vírus invasor, desencadeando processos inflamatórios e estimulando outras células imunes e fatores solúveis como citocinas e anticorpos.. Muitas das células T que reconhecem a mielina pertencem a um subconjunto terminalmente diferenciado chamado células T de memória efetoras independentes da co-estimulação. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] Recentemente, outros tipos de células imunológicas, as células B , também foram implicadas na patogênese. de MS [52] e na degeneração dos axônios. [53]

Os axônios também podem ser danificados pelos ataques. [53] Muitas vezes, o cérebro é capaz de compensar alguns desses danos, devido a uma habilidade chamada neuroplasticidade . Os sintomas da esclerose múltipla se desenvolvem como o resultado cumulativo de múltiplas lesões no cérebro e na medula espinhal . É por isso que os sintomas podem variar muito entre diferentes indivíduos, dependendo de onde ocorrem suas lesões.

Recuperação de Lesões
Em condições de laboratório, as células-tronco são capazes de proliferar e se diferenciar em oligodendrócitos remielinizantes; portanto, suspeita-se que condições inflamatórias ou dano axonal inibam de alguma forma a proliferação e diferenciação de células-tronco em áreas afetadas. [55] É possível prever quanto e quando a lesão se recuperará [56]

Em relação a isso, verificou-se em 2016 que as células neurais de pacientes primários progressivos (PPMS) têm algum tipo de problema para proteger a neuroproteção contra desmielinização ou oligodendrócitos , em comparação com indivíduos saudáveis. Algumas características genéticas parecem estar por trás do problema, pois isso foi demonstrado usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) como células progenitoras neurais (NPC) [57]

Padrões de desmielinização na EM padrão Editar
Quatro diferentes padrões de dano, conhecidos como padrões de Lassmann , [58] foram identificados por sua equipe nas cicatrizes do tecido cerebral na esclerose múltipla e, às vezes, são usados ​​como base para descrever lesões em outras doenças desmielinizantes.

Padrão eu
A cicatriz apresenta células T e macrófagos em torno dos vasos sanguíneos, com preservação dos oligodendrócitos , mas sem sinais de ativação do sistema complemento . [59]
Padrão II
A cicatriz apresenta células T e macrófagos em torno dos vasos sanguíneos, com preservação de oligodendrócitos, como antes, mas também podem ser encontrados sinais de ativação do sistema complemento . [60] Embora esse padrão possa ser considerado semelhante ao dano observado na NMO, alguns autores relatam nenhum dano AQP4 nas lesões do padrão II [61]
Padrão III
As cicatrizes são difusas com inflamação, oligodendrogliopatia distal e ativação microglial . Há também perda de glicoproteína associada à mielina (MAG). As cicatrizes não envolvem os vasos sanguíneos e, de fato, uma borda de mielina preservada aparece ao redor dos vasos. Existem evidências de remielinização parcial e apoptose de oligodendrócitos. Para alguns pesquisadores, esse padrão é um estágio inicial da evolução dos outros. [62]
Padrão IV
A cicatriz apresenta bordas afiadas e degeneração de oligodendrócitos , com uma borda de aparência normal da substância branca . Há uma falta de oligodendrócitos no centro da cicatriz. Não há ativação de complemento ou perda de MAG.
O significado desse fato é controverso. Para algumas equipes de investigação, isso significa que a EM é uma doença heterogênea. Outros sustentam que a forma das cicatrizes pode mudar com o tempo de um tipo para outro e isso pode ser um marcador da evolução da doença. [63] De qualquer forma, a heterogeneidade poderia ser verdadeira apenas para o estágio inicial da doença. [64] Algumas lesões apresentam defeitos mitocondriais que podem distinguir tipos de lesões. [65] Atualmente, os anticorpos para lipídios e peptídeos em soros, detectados por microarrays , podem ser usados ​​como marcadores do subtipo patológico dado pela biópsia cerebral. [66]

Depois de algum debate entre grupos de pesquisa, atualmente a hipótese de heterogeneidade parece aceita [17]

Veja também