Avanços e Perspectivas na Esclerose Múltipla: Da Patogênese Viral à Medicina de Precisão em 2025BLOG SOBRE ESCLEROSE MÚLTIPLA @susosantiago Leia no blog ou no Reader.
Avanços e Perspectivas na Esclerose Múltipla: Da Patogênese Viral à Medicina de Precisão em 2025
De jsruibal em 20 de abril de 2026
A esclerose múltipla é atualmente definida como uma doença crônica, complexa e imunomediada do sistema nervoso central, cuja evolução clínica e patológica é caracterizada pela tríade de desmielinização focal, perda axonal e neuroinflamação persistente.<sup> 1 </sup> À medida que a neurologia avança rumo a 2026, a compreensão dessa doença passou por uma metamorfose conceitual, migrando de um modelo focado quase exclusivamente em episódios de inflamação periférica para uma visão que integra a neurodegeneração precoce e a inflamação compartimentalizada no cérebro e na medula espinhal. <sup>2 </sup> Essa transição se reflete em mudanças significativas nos critérios diagnósticos, na descoberta de marcadores genéticos de gravidade e no desenvolvimento de terapias que visam não apenas interromper a atividade inflamatória, mas também reequilibrar o sistema imunológico e promover o reparo tecidual. <sup>3</sup>
Epidemiologia e a mudança no paradigma fisiopatológico
A esclerose múltipla afeta mais de 2,8 milhões de pessoas em todo o mundo, com uma prevalência marcadamente maior em regiões do Hemisfério Norte, como o Norte da Europa, a América do Norte e a Australásia.<sup> 5 </sup> No entanto, um aumento preocupante na incidência tem sido observado em regiões que historicamente apresentavam níveis mais baixos, incluindo a Ásia, o Oriente Médio e a América Latina. <sup>5</sup> Esse fenômeno epidemiológico sugere uma interação dinâmica entre a suscetibilidade genética e fatores ambientais em evolução.
Região / Fator Epidemiológico Dados e estatísticas relevantes Fonte
Prevalência global > 2,8 milhões de pessoas 5
Proporção por sexo (feminino:masculino) Aproximadamente 2-3:1 5
Idade típica de início Entre os 20 e os 40 anos de idade. 5
Incidência na Itália (Sul da Europa) 20 a 25 casos por 100.000 habitantes 5
Esclerose Múltipla Pediátrica Aproximadamente 2% de todos os casos 5
Diagnóstico após os 50 anos Aproximadamente 5% dos novos diagnósticos 5
A fisiopatologia da doença é agora compreendida como um processo heterogêneo, no qual o acúmulo de incapacidade não depende unicamente de recidivas clínicas evidentes.<sup> 1 </sup> O conceito de atividade de recidiva independente da progressão (PIRA) tornou-se fundamental, sugerindo que existe uma “inflamação latente” ou um processo crônico ocorrendo sob a superfície da aparente estabilidade clínica.<sup> 2 </sup> Esse processo é mediado por células da glia, como a microglia e os astrócitos, que perpetuam o dano tecidual independentemente da infiltração maciça de linfócitos da periferia. <sup>2</sup>
O vírus Epstein-Barr como fator desencadeante etiológico
Um dos avanços mais significativos da última década foi a consolidação do vírus Epstein-Barr como o principal fator de risco e provável causa necessária para o desenvolvimento da esclerose múltipla. <sup>8 </sup> As evidências epidemiológicas são convincentes: indivíduos EBV-negativos têm um risco quase nulo de desenvolver a doença. <sup>9 </sup> Estudos de acompanhamento demonstraram que a infecção por EBV invariavelmente precede o início dos sintomas clínicos da EM, um padrão não observado com outros vírus comuns. <sup>9</sup>
Mecanismos de mimetismo molecular e autoimunidade
A pesquisa atual concentra-se em decifrar como um vírus tão ubíquo pode desencadear uma resposta autoimune tão específica em indivíduos suscetíveis. O mecanismo proposto é a mimetização molecular, em que o sistema imunológico, na tentativa de controlar a infecção viral, confunde suas próprias proteínas do sistema nervoso central com antígenos virais. <sup>8</sup>
Dois alvos críticos foram identificados nesse processo de reatividade cruzada:
GlialCAM : Pesquisas lideradas pela Universidade de Stanford mostraram que entre 20% e 25% dos pacientes com esclerose múltipla possuem anticorpos que se ligam com alta afinidade tanto à proteína viral EBNA1 quanto à molécula de adesão GlialCAM, presente na mielina e nas células da glia do sistema nervoso central. <sup>10</sup> Essa confusão imunológica resulta em um ataque direto ("fogo amigo") contra as células isolantes dos neurônios. <sup>10</sup>
Anoctamina-2 (ANO2) : Estudos recentes do Instituto Karolinska, publicados em 2026, identificaram que células T específicas direcionadas contra o EBV também reagem à proteína cerebral ANO2.<sup> 11</sup> Essas células T com reatividade cruzada são significativamente mais frequentes em pessoas com esclerose múltipla do que em controles saudáveis e demonstraram a capacidade de exacerbar danos cerebrais em modelos experimentais. <sup>11</sup>
A hipótese do "motor" viral e o ciclo lítico-latente
A persistência do EBV em linfócitos B levou à formulação da hipótese do driver viral, que postula que o vírus não apenas inicia a doença, mas continua a impulsionar a patologia por meio de ciclos recorrentes de reativação latente e lítica.<sup> 9</sup> Essa teoria sugere que as células B infectadas podem se refugiar no sistema nervoso central, formando folículos linfoides ectópicos que mantêm uma inflamação compartimentalizada, difícil de tratar com terapias convencionais.<sup> 8</sup> A possibilidade de usar terapias antivirais ou vacinas contra o EBV como estratégia preventiva ou terapêutica é uma das áreas de pesquisa mais ativas em 2025. <sup>2</sup>
Genética da resiliência e da gravidade da doença
Durante anos, a pesquisa genética em esclerose múltipla concentrou-se na identificação de variantes associadas ao risco de desenvolvimento da doença, sendo a grande maioria dessas variantes localizadas em genes relacionados ao sistema imunológico. <sup>12 </sup> No entanto, a extrema variabilidade no curso clínico dos pacientes — variando de formas benignas à rápida progressão para incapacidade — sugeriu a existência de fatores genéticos que ditam a gravidade da progressão. <sup>12 </sup>
Em 2023 e 2024, um esforço colaborativo internacional identificou a primeira variante genética significativamente associada à gravidade da doença: o locus rs10191329 .<sup> 12 </sup> Ao contrário das variantes de suscetibilidade, esse marcador está associado a processos intrínsecos do sistema nervoso central e não ao sistema imunológico periférico.<sup> 12</sup>
Marcador Genético Efeito clínico e patológico observado Fonte
Variante rs10191329 (Alelo de Risco A) Os portadores homozigóticos necessitam de auxílio para caminhar, em média, 3,7 anos mais cedo. 12
Localização Genômica Próximo aos genes DYSF e ZNF638. 12
Função Biológica (DYSF) Envolvido no reparo das membranas neuronais e na integridade dos oligodendrócitos. 12
Correlação em ressonância magnética Aumento da carga de lesões no córtex e no tronco encefálico. 12
Associação com biomarcadores Níveis elevados de neurofilamentos (sNfL) antes da progressão da incapacidade. 14
Essa descoberta representa uma mudança de paradigma, pois sugere que a progressão da incapacidade é amplamente determinada pela capacidade do sistema nervoso de resistir a danos e se reparar (resiliência neuronal), abrindo caminho para novos alvos terapêuticos focados na neuroproteção e não apenas na imunossupressão.²
Revisão dos Critérios de McDonald de 2024: Rumo ao Diagnóstico Biológico
A precisão e a rapidez no diagnóstico são fundamentais para melhorar os resultados a longo prazo de pacientes com esclerose múltipla. <sup>2</sup> Em setembro de 2025, as revisões de 2024 dos critérios de McDonald foram oficialmente publicadas na <i>The Lancet Neurology</i> , representando a atualização mais abrangente desde 2017. <sup>15</sup> O principal objetivo desta revisão é facilitar o diagnóstico precoce e reduzir o risco de diagnósticos errôneos, integrando exames de imagem avançados e biomarcadores em fluidos. <sup>16</sup>
Expansão da Disseminação no Espaço (DIS)
Historicamente, o diagnóstico de esclerose múltipla (EM) exigia a demonstração de lesões em pelo menos duas das quatro áreas típicas do sistema nervoso central (periventricular, cortical/justacortical, infratentorial e medula espinhal). <sup>17</sup> A revisão de 2024 introduziu uma mudança fundamental ao reconhecer o nervo óptico como uma quinta localização anatômica oficial para atender ao requisito de disseminação no espaço. <sup>2</sup> Como a neurite óptica é a manifestação inicial em aproximadamente 25% dos pacientes, sua inclusão aumenta significativamente a sensibilidade diagnóstica. <sup>15</sup>
O envolvimento do nervo óptico pode ser constatado por:
Ressonância magnética (RM) : Presença de lesões com realce em T2 no nervo óptico. 15
Tomografia de Coerência Óptica (OCT) : Evidência de adelgaçamento da camada de fibras nervosas da retina ou da camada interna de células ganglionares plexiformes. 15
Potenciais Evocados Visuais (PEVs) : Demonstração de latências prolongadas indicando dano desmielinizante na via visual. 15
Flexibilidade na disseminação temporal (DIT)
Outra mudança disruptiva é que demonstrar disseminação ao longo do tempo não é mais estritamente obrigatório em certos cenários clínicos. <sup>15</sup> Em pacientes que apresentam um surto clínico típico, o diagnóstico de EM pode ser estabelecido se o envolvimento for demonstrado em quatro ou cinco das áreas anatômicas mencionadas, mesmo na ausência de novas lesões em ressonâncias magnéticas de acompanhamento. <sup>16</sup>
O surgimento do diagnóstico biológico
A revisão de 2024 introduz, pela primeira vez, critérios para um “diagnóstico biológico” de esclerose múltipla, mesmo na ausência de sintomas clínicos clássicos. <sup>2</sup> Isso é particularmente relevante para indivíduos com a chamada Síndrome Radiologicamente Isolada (SRI), que apresentam achados incidentais na ressonância magnética sugestivos de EM. De acordo com os novos critérios, um paciente com SRI pode ser formalmente diagnosticado com esclerose múltipla se apresentar uma combinação de achados na ressonância magnética e evidências de inflamação intratecal (como bandas oligoclonais ou cadeias leves kappa livres elevadas). <sup>16</sup>
Biomarcadores nos Critérios de 2024 Função e Relevância Diagnóstica Fonte
Sinal da Veia Central (SVC) Ajuda a distinguir lesões de esclerose múltipla de outras causas vasculares ou enxaqueca; aumenta a especificidade. 17
Lesões de Borda Paramagnética (PRL) Marcador de inflamação crônica ativa e microglia ativada; altamente sugestivo de esclerose múltipla. 2
Cadeias leves Kappa livres (kFLC) Alternativa automatizada e rápida para bandas oligoclonais (OCB) no líquido cefalorraquidiano. 15
Biomarcadores em fluidos corporais: Monitoramento da neurodegeneração silenciosa.
O uso de biomarcadores no sangue e no líquido cefalorraquidiano evoluiu de uma ferramenta de pesquisa para parte integrante da tomada de decisões clínicas. <sup>21</sup> Embora a ressonância magnética seja excelente para detectar inflamação aguda (novas lesões), os biomarcadores em fluidos oferecem uma visão da degeneração axonal e da ativação glial que ocorrem independentemente de recidivas. <sup>21</sup>
Neurofilamentos de cadeia leve (sNfL)
Os neurofilamentos são proteínas do citoesqueleto neuronal que são liberadas no líquido cefalorraquidiano e no sangue após danos ou morte neuronal. <sup>22</sup> A tecnologia de alta sensibilidade (SIMOA) agora permite a medição altamente precisa desses níveis no soro (sNfL).<sup> 22</sup> Níveis elevados de sNfL demonstraram correlação com maior risco de recidiva em curto prazo, maior atrofia cerebral e progressão mais rápida da incapacidade, conforme avaliado pela escala EDSS. <sup>21</sup> Até 2025, o sNfL é considerado o biomarcador mais avançado para monitoramento da resposta ao tratamento e da atividade da doença. <sup>2</sup>
Proteína Glial Fibrilar Ácida (GFAP)
Ao contrário do sNfL, que marca o dano neuronal, o sGFAP é um marcador da resposta dos astrócitos à neurodegeneração. Estudos apresentados em 2025 indicam que a combinação de sNfL e sGFAP proporciona uma visão mais abrangente da patologia: enquanto o sNfL reflete o componente inflamatório/agudo, o sGFAP é um preditor mais robusto da progressão da incapacidade a longo prazo, especialmente em formas progressivas da doença, onde a inflamação é menos proeminente.
Painel proteômico de 13 proteínas para PIRA
Um marco apresentado no congresso ECTRIMS 2025 foi a identificação de uma assinatura de 13 proteínas no líquido cefalorraquidiano que permite a diferenciação, com 86% de precisão, de pacientes que apresentarão progressão independente de recidiva (RIP) daqueles que permanecerão estáveis. <sup>7</sup> Essas proteínas estão envolvidas na desregulação imunológica, em vias alteradas de fatores de crescimento e em mudanças na homeostase celular. <sup>7</sup> Esse painel representa um grande avanço em direção à medicina de precisão, possibilitando a identificação de pacientes que necessitam de intervenções mais agressivas antes que a incapacidade se torne clinicamente evidente. <sup>7</sup>
O panorama terapêutico em 2025: da supressão à reinicialização.
O tratamento da esclerose múltipla baseia-se atualmente no uso precoce de terapias modificadoras da doença (TMDs) altamente eficazes para prevenir o acúmulo de danos irreversíveis. <sup>6</sup> Embora existam inúmeras opções disponíveis, o foco está se voltando para terapias com mecanismos de ação mais profundos e seletivos. <sup>4</sup>
Terapias anti-CD20: o padrão de alta eficácia
Os anticorpos monoclonais que têm como alvo a molécula CD20 nos linfócitos B (como ocrelizumab, ofatumumab e ubituximab) tornaram-se o tratamento padrão para as formas recidivantes e, no caso do ocrelizumab, para a forma primária progressiva. 25
Ocrelizumab : Dados do mundo real apresentados em 2025 confirmam sua superioridade no controle de recidivas em comparação com outras terapias ativas e sua capacidade de retardar a perda da função dos membros superiores em pacientes com PPMS. 25
Ofatumumab : Oferece eficácia semelhante com a conveniência da autoinjeção mensal, transformando o tratamento ambulatorial da doença. 26
Inibidores de BTK: Uma nova era para a EM progressiva?
Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) representam uma das inovações mais aguardadas, pois são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e agir sobre a microglia e as células B dentro do sistema nervoso central. 28
Tolebrutinibe : No estudo de fase 3 HERCULES, o tolebrutinibe demonstrou um atraso significativo no tempo até a progressão confirmada da incapacidade para 6 meses em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva não recidivante (EMSPnr), um grupo que tradicionalmente tem poucas opções de tratamento. <sup>29 </sup> No entanto, no final de 2025, o FDA emitiu uma carta de resposta abrangente expressando preocupações sobre casos de lesão hepática grave induzida por drogas (DILI), o que atrasou sua aprovação de comercialização nos Estados Unidos enquanto protocolos de monitoramento mais rigorosos são avaliados. <sup>30</sup>
Fenebrutinibe : Continua a apresentar resultados promissores em termos de segurança e eficácia em vários subgrupos de pacientes, posicionando-se como um concorrente importante nesta nova classe terapêutica. 25
Terapia com células CAR-T: a reinicialização imunológica definitiva
A fronteira mais avançada da imunoterapia é o uso de células CAR-T (células T com receptor de antígeno quimérico) para eliminar completamente o reservatório de células B patogênicas. <sup>32</sup> O estudo do medicamento KYV-101 demonstrou resultados sem precedentes em pacientes com formas progressivas e refratárias da doença. <sup>32</sup>
Resultados de 2025 : Os dados do ensaio clínico de Fase 1 indicam que 100% dos pacientes tratados com KYV-101 conseguiram interromper todas as outras imunoterapias e mantiveram remissão profunda sem medicamentos durante o acompanhamento. <sup>33 </sup> Além disso, as células CAR-T demonstraram penetrar eficazmente no sistema nervoso central, alcançando a normalização do índice de IgG e a eliminação de bandas oligoclonais em alguns casos.<sup> 35</sup> Essa abordagem é descrita como uma “reinicialização imunológica”, na qual o sistema imunológico é reconstituído com um fenótipo ingênuo, livre de memória autoimune agressiva. <sup>32</sup>
Estratégias de neuroproteção e remielinização
O principal desafio que persiste é reverter os danos já causados. Em 2025, a remielinização passou de modelos animais para ensaios clínicos em humanos com resultados positivos. 23
O estudo CCMR-Two , liderado pela Universidade de Cambridge, avaliou a combinação de metformina e clemastina em pacientes com esclerose múltipla. 23
Mecanismo : A metformina atua revertendo os déficits relacionados à idade nas células precursoras de oligodendrócitos, enquanto a clemastina promove sua diferenciação em oligodendrócitos maduros capazes de formar nova mielina. 37
Resultados : Observou-se uma redução estatisticamente significativa na latência do potencial evocado visual (-1,2 ms), indicando reparo estrutural e funcional da mielina no nervo óptico. <sup>37</sup> Embora o efeito seja pequeno, é a primeira indicação sólida de que o reparo do sistema nervoso em humanos é viável por meio da reutilização de medicamentos existentes. <sup>23</sup>
Fatores de estilo de vida e saúde hormonal na esclerose múltipla
A medicina de precisão também envolve reconhecer como as fases da vida e o ambiente influenciam as doenças.
O impacto da menopausa
Pesquisas apresentadas em 2025 mostraram que a menopausa pode atuar como um catalisador para o agravamento dos sintomas da esclerose múltipla. <sup>24</sup> Aproximadamente 48% das mulheres na perimenopausa e 24% das mulheres na pós-menopausa relatam um agravamento significativo de sintomas como fadiga, problemas cognitivos e disfunção da bexiga. <sup>24</sup> É crucial que os especialistas distingam entre os sintomas da transição hormonal e a progressão real da doença para otimizar o tratamento do paciente. <sup>25</sup>
Nutrição e Ambiente Ambiental
A dieta emergiu como um fator modificador relevante. O estudo BENEFIT revelou que uma alta ingestão de alimentos ultraprocessados está associada a maior atividade da doença, tanto em termos de recidivas quanto de novas lesões na ressonância magnética. <sup>38 </sup> Por outro lado, fatores ambientais, como a exposição ao ozônio na infância, foram associados a um risco aumentado de desenvolvimento de esclerose múltipla pediátrica, ressaltando a importância da saúde ambiental na prevenção de doenças neuroimunológicas. <sup>38</sup>
Fator estilo de vida Observação Clínica / Resultado do Estudo Fonte
Alimentos ultraprocessados Correlação positiva com o aumento da carga lesional na ressonância magnética. 38
Menopausa Relataram piora da fadiga (73%) e de problemas cognitivos (57%). 24
Exercício físico Melhora a fadiga e pode estabilizar marcadores de neurodegeneração. 27
Exposição ao ozono Risco aumentado de esclerose múltipla com início na infância. 38
Conclusões: Rumo a uma Nova Era de Precisão
A perspectiva para a esclerose múltipla em 2025 é mais promissora do que nunca. A capacidade de diagnosticar a doença antes mesmo da primeira recidiva clínica, graças aos novos critérios de McDonald e ao uso de biomarcadores como neurofilamentos e GFAP, permite uma intervenção proativa que pode mudar drasticamente o curso da vida dos pacientes. <sup>15</sup>
A integração da genética da gravidade da doença (locus rs10191329) permitirá tratamentos personalizados, identificando os pacientes que, apesar de apresentarem um quadro clínico estável, possuem uma biologia que tende à progressão rápida. <sup>12 </sup> Além disso, o advento de terapias de reprogramação imunológica, como as células CAR-T e as estratégias de remielinização, abre caminho não apenas para interromper a progressão da doença, mas também para recuperar funções perdidas. <sup>32</sup>
No entanto, o sucesso desta “nova era da precisão” dependerá da capacidade dos sistemas de saúde de integrar essas ferramentas complexas e dispendiosas — desde o sequenciamento genético e a ressonância magnética de alta resolução até unidades especializadas em terapia celular — na prática clínica diária . A esclerose múltipla deixou de ser um mistério e tornou-se uma doença controlável, onde o objetivo final de “EM zero” (zero recidivas, zero lesões e zero progressão) é, pela primeira vez, um horizonte alcançável.
Obras citadas
Esclerose múltipla: patogênese molecular e intervenção terapêutica – PMC – NIH, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12488951/
Esclerose múltipla: atualização de 2024 – PMC – NIH, acessado em 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12238822/
Esclerose múltipla: atualização de 2024 – PubMed, acessado em 20 de abril de 2026, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40636815/
Novos horizontes para a terapia da esclerose múltipla: 2025 e além – PMC, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12278195/
Uma revisão da esclerose múltipla: da fisiopatologia às últimas descobertas…, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12782939/
ECTRIMS 2025: O que precisamos saber? – PSI CRO, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://psi-cro.com/ectrims-2025-what-do-we-need-to-know/
Novo estudo identifica biomarcadores distintos ligados à progressão da esclerose múltipla, independentemente da atividade de recidiva | ECTRIMS, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://ectrims.eu/press/new-study-identifies-distinct-biomarkers-linked-to-progression-independent-of-relapse-activity-in-multiple-sclerosis/
Esclerose múltipla e infecção: história, EBV e a busca por mecanismos – ASM Journals, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://journals.asm.org/doi/10.1128/mmbr.00119-23
Argumentos a favor do direcionamento da infecção latente e lítica pelo vírus Epstein-Barr na esclerose múltipla | Brain | Oxford Academic, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://academic.oup.com/brain/article/148/9/3057/8125825
Estudo identifica como o vírus Epstein-Barr desencadeia a esclerose múltipla – Stanford Medicine, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/01/epstein-barr-virus-multiple-sclerosis.html
Novo mecanismo liga o vírus Epstein-Barr à esclerose múltipla…, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://www.clinicallab.com/new-mechanism-links-epstein-barr-virus-to-multiple-sclerosis-28526
Variantes genéticas associadas à gravidade da progressão da esclerose múltipla, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://neurologytoday.aan.com/doi/10.1097/01.NT.0000949488.36802.cf
O alelo rs10191329A da Esclerose Múltipla e a função cognitiva: um estudo do UK Biobank – medRxiv, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.09.28.25336369v1
Aumento da progressão da incapacidade em portadores do alelo rs10191329 com esclerose múltipla é precedido por elevações da cadeia leve de neurofilamentos – ResearchGate, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://www.researchgate.net/publication/386146240_Increased_Disability_Progression_in_rs10191329_Carriers_with_Multiple_Sclerosis_Is_Preceded_by_Neurofilament_Light_Chain_Elevations
Critérios de McDonald revisados para esclerose múltipla: um grande passo em direção ao diagnóstico baseado em biomarcadores – Consult QD, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://consultqd.clevelandclinic.org/revised-mcdonald-criteria-for-multiple-sclerosis
Revisões dos Critérios de McDonald de 2024 publicadas no The Lancet Neurology, acessado em 20 de abril de 2026, https://practicalneurology.com/news/2024-mcdonald-criteria-revisions-published-in-the-lancet-neurology/2483516/
Critérios de McDonald | MS Trust, acessado em 20 de abril de 2026
Avanços e Perspectivas na Esclerose Múltipla: Da Patogênese Viral à Medicina de Precisão em 2025
De jsruibal em 20 de abril de 2026
A esclerose múltipla é atualmente definida como uma doença crônica, complexa e imunomediada do sistema nervoso central, cuja evolução clínica e patológica é caracterizada pela tríade de desmielinização focal, perda axonal e neuroinflamação persistente.<sup> 1 </sup> À medida que a neurologia avança rumo a 2026, a compreensão dessa doença passou por uma metamorfose conceitual, migrando de um modelo focado quase exclusivamente em episódios de inflamação periférica para uma visão que integra a neurodegeneração precoce e a inflamação compartimentalizada no cérebro e na medula espinhal. <sup>2 </sup> Essa transição se reflete em mudanças significativas nos critérios diagnósticos, na descoberta de marcadores genéticos de gravidade e no desenvolvimento de terapias que visam não apenas interromper a atividade inflamatória, mas também reequilibrar o sistema imunológico e promover o reparo tecidual. <sup>3</sup>
Epidemiologia e a mudança no paradigma fisiopatológico
A esclerose múltipla afeta mais de 2,8 milhões de pessoas em todo o mundo, com uma prevalência marcadamente maior em regiões do Hemisfério Norte, como o Norte da Europa, a América do Norte e a Australásia.<sup> 5 </sup> No entanto, um aumento preocupante na incidência tem sido observado em regiões que historicamente apresentavam níveis mais baixos, incluindo a Ásia, o Oriente Médio e a América Latina. <sup>5</sup> Esse fenômeno epidemiológico sugere uma interação dinâmica entre a suscetibilidade genética e fatores ambientais em evolução.
Região / Fator Epidemiológico Dados e estatísticas relevantes Fonte
Prevalência global > 2,8 milhões de pessoas 5
Proporção por sexo (feminino:masculino) Aproximadamente 2-3:1 5
Idade típica de início Entre os 20 e os 40 anos de idade. 5
Incidência na Itália (Sul da Europa) 20 a 25 casos por 100.000 habitantes 5
Esclerose Múltipla Pediátrica Aproximadamente 2% de todos os casos 5
Diagnóstico após os 50 anos Aproximadamente 5% dos novos diagnósticos 5
A fisiopatologia da doença é agora compreendida como um processo heterogêneo, no qual o acúmulo de incapacidade não depende unicamente de recidivas clínicas evidentes.<sup> 1 </sup> O conceito de atividade de recidiva independente da progressão (PIRA) tornou-se fundamental, sugerindo que existe uma “inflamação latente” ou um processo crônico ocorrendo sob a superfície da aparente estabilidade clínica.<sup> 2 </sup> Esse processo é mediado por células da glia, como a microglia e os astrócitos, que perpetuam o dano tecidual independentemente da infiltração maciça de linfócitos da periferia. <sup>2</sup>
O vírus Epstein-Barr como fator desencadeante etiológico
Um dos avanços mais significativos da última década foi a consolidação do vírus Epstein-Barr como o principal fator de risco e provável causa necessária para o desenvolvimento da esclerose múltipla. <sup>8 </sup> As evidências epidemiológicas são convincentes: indivíduos EBV-negativos têm um risco quase nulo de desenvolver a doença. <sup>9 </sup> Estudos de acompanhamento demonstraram que a infecção por EBV invariavelmente precede o início dos sintomas clínicos da EM, um padrão não observado com outros vírus comuns. <sup>9</sup>
Mecanismos de mimetismo molecular e autoimunidade
A pesquisa atual concentra-se em decifrar como um vírus tão ubíquo pode desencadear uma resposta autoimune tão específica em indivíduos suscetíveis. O mecanismo proposto é a mimetização molecular, em que o sistema imunológico, na tentativa de controlar a infecção viral, confunde suas próprias proteínas do sistema nervoso central com antígenos virais. <sup>8</sup>
Dois alvos críticos foram identificados nesse processo de reatividade cruzada:
GlialCAM : Pesquisas lideradas pela Universidade de Stanford mostraram que entre 20% e 25% dos pacientes com esclerose múltipla possuem anticorpos que se ligam com alta afinidade tanto à proteína viral EBNA1 quanto à molécula de adesão GlialCAM, presente na mielina e nas células da glia do sistema nervoso central. <sup>10</sup> Essa confusão imunológica resulta em um ataque direto ("fogo amigo") contra as células isolantes dos neurônios. <sup>10</sup>
Anoctamina-2 (ANO2) : Estudos recentes do Instituto Karolinska, publicados em 2026, identificaram que células T específicas direcionadas contra o EBV também reagem à proteína cerebral ANO2.<sup> 11</sup> Essas células T com reatividade cruzada são significativamente mais frequentes em pessoas com esclerose múltipla do que em controles saudáveis e demonstraram a capacidade de exacerbar danos cerebrais em modelos experimentais. <sup>11</sup>
A hipótese do "motor" viral e o ciclo lítico-latente
A persistência do EBV em linfócitos B levou à formulação da hipótese do driver viral, que postula que o vírus não apenas inicia a doença, mas continua a impulsionar a patologia por meio de ciclos recorrentes de reativação latente e lítica.<sup> 9</sup> Essa teoria sugere que as células B infectadas podem se refugiar no sistema nervoso central, formando folículos linfoides ectópicos que mantêm uma inflamação compartimentalizada, difícil de tratar com terapias convencionais.<sup> 8</sup> A possibilidade de usar terapias antivirais ou vacinas contra o EBV como estratégia preventiva ou terapêutica é uma das áreas de pesquisa mais ativas em 2025. <sup>2</sup>
Genética da resiliência e da gravidade da doença
Durante anos, a pesquisa genética em esclerose múltipla concentrou-se na identificação de variantes associadas ao risco de desenvolvimento da doença, sendo a grande maioria dessas variantes localizadas em genes relacionados ao sistema imunológico. <sup>12 </sup> No entanto, a extrema variabilidade no curso clínico dos pacientes — variando de formas benignas à rápida progressão para incapacidade — sugeriu a existência de fatores genéticos que ditam a gravidade da progressão. <sup>12 </sup>
Em 2023 e 2024, um esforço colaborativo internacional identificou a primeira variante genética significativamente associada à gravidade da doença: o locus rs10191329 .<sup> 12 </sup> Ao contrário das variantes de suscetibilidade, esse marcador está associado a processos intrínsecos do sistema nervoso central e não ao sistema imunológico periférico.<sup> 12</sup>
Marcador Genético Efeito clínico e patológico observado Fonte
Variante rs10191329 (Alelo de Risco A) Os portadores homozigóticos necessitam de auxílio para caminhar, em média, 3,7 anos mais cedo. 12
Localização Genômica Próximo aos genes DYSF e ZNF638. 12
Função Biológica (DYSF) Envolvido no reparo das membranas neuronais e na integridade dos oligodendrócitos. 12
Correlação em ressonância magnética Aumento da carga de lesões no córtex e no tronco encefálico. 12
Associação com biomarcadores Níveis elevados de neurofilamentos (sNfL) antes da progressão da incapacidade. 14
Essa descoberta representa uma mudança de paradigma, pois sugere que a progressão da incapacidade é amplamente determinada pela capacidade do sistema nervoso de resistir a danos e se reparar (resiliência neuronal), abrindo caminho para novos alvos terapêuticos focados na neuroproteção e não apenas na imunossupressão.²
Revisão dos Critérios de McDonald de 2024: Rumo ao Diagnóstico Biológico
A precisão e a rapidez no diagnóstico são fundamentais para melhorar os resultados a longo prazo de pacientes com esclerose múltipla. <sup>2</sup> Em setembro de 2025, as revisões de 2024 dos critérios de McDonald foram oficialmente publicadas na <i>The Lancet Neurology</i> , representando a atualização mais abrangente desde 2017. <sup>15</sup> O principal objetivo desta revisão é facilitar o diagnóstico precoce e reduzir o risco de diagnósticos errôneos, integrando exames de imagem avançados e biomarcadores em fluidos. <sup>16</sup>
Expansão da Disseminação no Espaço (DIS)
Historicamente, o diagnóstico de esclerose múltipla (EM) exigia a demonstração de lesões em pelo menos duas das quatro áreas típicas do sistema nervoso central (periventricular, cortical/justacortical, infratentorial e medula espinhal). <sup>17</sup> A revisão de 2024 introduziu uma mudança fundamental ao reconhecer o nervo óptico como uma quinta localização anatômica oficial para atender ao requisito de disseminação no espaço. <sup>2</sup> Como a neurite óptica é a manifestação inicial em aproximadamente 25% dos pacientes, sua inclusão aumenta significativamente a sensibilidade diagnóstica. <sup>15</sup>
O envolvimento do nervo óptico pode ser constatado por:
Ressonância magnética (RM) : Presença de lesões com realce em T2 no nervo óptico. 15
Tomografia de Coerência Óptica (OCT) : Evidência de adelgaçamento da camada de fibras nervosas da retina ou da camada interna de células ganglionares plexiformes. 15
Potenciais Evocados Visuais (PEVs) : Demonstração de latências prolongadas indicando dano desmielinizante na via visual. 15
Flexibilidade na disseminação temporal (DIT)
Outra mudança disruptiva é que demonstrar disseminação ao longo do tempo não é mais estritamente obrigatório em certos cenários clínicos. <sup>15</sup> Em pacientes que apresentam um surto clínico típico, o diagnóstico de EM pode ser estabelecido se o envolvimento for demonstrado em quatro ou cinco das áreas anatômicas mencionadas, mesmo na ausência de novas lesões em ressonâncias magnéticas de acompanhamento. <sup>16</sup>
O surgimento do diagnóstico biológico
A revisão de 2024 introduz, pela primeira vez, critérios para um “diagnóstico biológico” de esclerose múltipla, mesmo na ausência de sintomas clínicos clássicos. <sup>2</sup> Isso é particularmente relevante para indivíduos com a chamada Síndrome Radiologicamente Isolada (SRI), que apresentam achados incidentais na ressonância magnética sugestivos de EM. De acordo com os novos critérios, um paciente com SRI pode ser formalmente diagnosticado com esclerose múltipla se apresentar uma combinação de achados na ressonância magnética e evidências de inflamação intratecal (como bandas oligoclonais ou cadeias leves kappa livres elevadas). <sup>16</sup>
Biomarcadores nos Critérios de 2024 Função e Relevância Diagnóstica Fonte
Sinal da Veia Central (SVC) Ajuda a distinguir lesões de esclerose múltipla de outras causas vasculares ou enxaqueca; aumenta a especificidade. 17
Lesões de Borda Paramagnética (PRL) Marcador de inflamação crônica ativa e microglia ativada; altamente sugestivo de esclerose múltipla. 2
Cadeias leves Kappa livres (kFLC) Alternativa automatizada e rápida para bandas oligoclonais (OCB) no líquido cefalorraquidiano. 15
Biomarcadores em fluidos corporais: Monitoramento da neurodegeneração silenciosa.
O uso de biomarcadores no sangue e no líquido cefalorraquidiano evoluiu de uma ferramenta de pesquisa para parte integrante da tomada de decisões clínicas. <sup>21</sup> Embora a ressonância magnética seja excelente para detectar inflamação aguda (novas lesões), os biomarcadores em fluidos oferecem uma visão da degeneração axonal e da ativação glial que ocorrem independentemente de recidivas. <sup>21</sup>
Neurofilamentos de cadeia leve (sNfL)
Os neurofilamentos são proteínas do citoesqueleto neuronal que são liberadas no líquido cefalorraquidiano e no sangue após danos ou morte neuronal. <sup>22</sup> A tecnologia de alta sensibilidade (SIMOA) agora permite a medição altamente precisa desses níveis no soro (sNfL).<sup> 22</sup> Níveis elevados de sNfL demonstraram correlação com maior risco de recidiva em curto prazo, maior atrofia cerebral e progressão mais rápida da incapacidade, conforme avaliado pela escala EDSS. <sup>21</sup> Até 2025, o sNfL é considerado o biomarcador mais avançado para monitoramento da resposta ao tratamento e da atividade da doença. <sup>2</sup>
Proteína Glial Fibrilar Ácida (GFAP)
Ao contrário do sNfL, que marca o dano neuronal, o sGFAP é um marcador da resposta dos astrócitos à neurodegeneração. Estudos apresentados em 2025 indicam que a combinação de sNfL e sGFAP proporciona uma visão mais abrangente da patologia: enquanto o sNfL reflete o componente inflamatório/agudo, o sGFAP é um preditor mais robusto da progressão da incapacidade a longo prazo, especialmente em formas progressivas da doença, onde a inflamação é menos proeminente.
Painel proteômico de 13 proteínas para PIRA
Um marco apresentado no congresso ECTRIMS 2025 foi a identificação de uma assinatura de 13 proteínas no líquido cefalorraquidiano que permite a diferenciação, com 86% de precisão, de pacientes que apresentarão progressão independente de recidiva (RIP) daqueles que permanecerão estáveis. <sup>7</sup> Essas proteínas estão envolvidas na desregulação imunológica, em vias alteradas de fatores de crescimento e em mudanças na homeostase celular. <sup>7</sup> Esse painel representa um grande avanço em direção à medicina de precisão, possibilitando a identificação de pacientes que necessitam de intervenções mais agressivas antes que a incapacidade se torne clinicamente evidente. <sup>7</sup>
O panorama terapêutico em 2025: da supressão à reinicialização.
O tratamento da esclerose múltipla baseia-se atualmente no uso precoce de terapias modificadoras da doença (TMDs) altamente eficazes para prevenir o acúmulo de danos irreversíveis. <sup>6</sup> Embora existam inúmeras opções disponíveis, o foco está se voltando para terapias com mecanismos de ação mais profundos e seletivos. <sup>4</sup>
Terapias anti-CD20: o padrão de alta eficácia
Os anticorpos monoclonais que têm como alvo a molécula CD20 nos linfócitos B (como ocrelizumab, ofatumumab e ubituximab) tornaram-se o tratamento padrão para as formas recidivantes e, no caso do ocrelizumab, para a forma primária progressiva. 25
Ocrelizumab : Dados do mundo real apresentados em 2025 confirmam sua superioridade no controle de recidivas em comparação com outras terapias ativas e sua capacidade de retardar a perda da função dos membros superiores em pacientes com PPMS. 25
Ofatumumab : Oferece eficácia semelhante com a conveniência da autoinjeção mensal, transformando o tratamento ambulatorial da doença. 26
Inibidores de BTK: Uma nova era para a EM progressiva?
Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) representam uma das inovações mais aguardadas, pois são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e agir sobre a microglia e as células B dentro do sistema nervoso central. 28
Tolebrutinibe : No estudo de fase 3 HERCULES, o tolebrutinibe demonstrou um atraso significativo no tempo até a progressão confirmada da incapacidade para 6 meses em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva não recidivante (EMSPnr), um grupo que tradicionalmente tem poucas opções de tratamento. <sup>29 </sup> No entanto, no final de 2025, o FDA emitiu uma carta de resposta abrangente expressando preocupações sobre casos de lesão hepática grave induzida por drogas (DILI), o que atrasou sua aprovação de comercialização nos Estados Unidos enquanto protocolos de monitoramento mais rigorosos são avaliados. <sup>30</sup>
Fenebrutinibe : Continua a apresentar resultados promissores em termos de segurança e eficácia em vários subgrupos de pacientes, posicionando-se como um concorrente importante nesta nova classe terapêutica. 25
Terapia com células CAR-T: a reinicialização imunológica definitiva
A fronteira mais avançada da imunoterapia é o uso de células CAR-T (células T com receptor de antígeno quimérico) para eliminar completamente o reservatório de células B patogênicas. <sup>32</sup> O estudo do medicamento KYV-101 demonstrou resultados sem precedentes em pacientes com formas progressivas e refratárias da doença. <sup>32</sup>
Resultados de 2025 : Os dados do ensaio clínico de Fase 1 indicam que 100% dos pacientes tratados com KYV-101 conseguiram interromper todas as outras imunoterapias e mantiveram remissão profunda sem medicamentos durante o acompanhamento. <sup>33 </sup> Além disso, as células CAR-T demonstraram penetrar eficazmente no sistema nervoso central, alcançando a normalização do índice de IgG e a eliminação de bandas oligoclonais em alguns casos.<sup> 35</sup> Essa abordagem é descrita como uma “reinicialização imunológica”, na qual o sistema imunológico é reconstituído com um fenótipo ingênuo, livre de memória autoimune agressiva. <sup>32</sup>
Estratégias de neuroproteção e remielinização
O principal desafio que persiste é reverter os danos já causados. Em 2025, a remielinização passou de modelos animais para ensaios clínicos em humanos com resultados positivos. 23
O estudo CCMR-Two , liderado pela Universidade de Cambridge, avaliou a combinação de metformina e clemastina em pacientes com esclerose múltipla. 23
Mecanismo : A metformina atua revertendo os déficits relacionados à idade nas células precursoras de oligodendrócitos, enquanto a clemastina promove sua diferenciação em oligodendrócitos maduros capazes de formar nova mielina. 37
Resultados : Observou-se uma redução estatisticamente significativa na latência do potencial evocado visual (-1,2 ms), indicando reparo estrutural e funcional da mielina no nervo óptico. <sup>37</sup> Embora o efeito seja pequeno, é a primeira indicação sólida de que o reparo do sistema nervoso em humanos é viável por meio da reutilização de medicamentos existentes. <sup>23</sup>
Fatores de estilo de vida e saúde hormonal na esclerose múltipla
A medicina de precisão também envolve reconhecer como as fases da vida e o ambiente influenciam as doenças.
O impacto da menopausa
Pesquisas apresentadas em 2025 mostraram que a menopausa pode atuar como um catalisador para o agravamento dos sintomas da esclerose múltipla. <sup>24</sup> Aproximadamente 48% das mulheres na perimenopausa e 24% das mulheres na pós-menopausa relatam um agravamento significativo de sintomas como fadiga, problemas cognitivos e disfunção da bexiga. <sup>24</sup> É crucial que os especialistas distingam entre os sintomas da transição hormonal e a progressão real da doença para otimizar o tratamento do paciente. <sup>25</sup>
Nutrição e Ambiente Ambiental
A dieta emergiu como um fator modificador relevante. O estudo BENEFIT revelou que uma alta ingestão de alimentos ultraprocessados está associada a maior atividade da doença, tanto em termos de recidivas quanto de novas lesões na ressonância magnética. <sup>38 </sup> Por outro lado, fatores ambientais, como a exposição ao ozônio na infância, foram associados a um risco aumentado de desenvolvimento de esclerose múltipla pediátrica, ressaltando a importância da saúde ambiental na prevenção de doenças neuroimunológicas. <sup>38</sup>
Fator estilo de vida Observação Clínica / Resultado do Estudo Fonte
Alimentos ultraprocessados Correlação positiva com o aumento da carga lesional na ressonância magnética. 38
Menopausa Relataram piora da fadiga (73%) e de problemas cognitivos (57%). 24
Exercício físico Melhora a fadiga e pode estabilizar marcadores de neurodegeneração. 27
Exposição ao ozono Risco aumentado de esclerose múltipla com início na infância. 38
Conclusões: Rumo a uma Nova Era de Precisão
A perspectiva para a esclerose múltipla em 2025 é mais promissora do que nunca. A capacidade de diagnosticar a doença antes mesmo da primeira recidiva clínica, graças aos novos critérios de McDonald e ao uso de biomarcadores como neurofilamentos e GFAP, permite uma intervenção proativa que pode mudar drasticamente o curso da vida dos pacientes. <sup>15</sup>
A integração da genética da gravidade da doença (locus rs10191329) permitirá tratamentos personalizados, identificando os pacientes que, apesar de apresentarem um quadro clínico estável, possuem uma biologia que tende à progressão rápida. <sup>12 </sup> Além disso, o advento de terapias de reprogramação imunológica, como as células CAR-T e as estratégias de remielinização, abre caminho não apenas para interromper a progressão da doença, mas também para recuperar funções perdidas. <sup>32</sup>
No entanto, o sucesso desta “nova era da precisão” dependerá da capacidade dos sistemas de saúde de integrar essas ferramentas complexas e dispendiosas — desde o sequenciamento genético e a ressonância magnética de alta resolução até unidades especializadas em terapia celular — na prática clínica diária . A esclerose múltipla deixou de ser um mistério e tornou-se uma doença controlável, onde o objetivo final de “EM zero” (zero recidivas, zero lesões e zero progressão) é, pela primeira vez, um horizonte alcançável.
Obras citadas
Esclerose múltipla: patogênese molecular e intervenção terapêutica – PMC – NIH, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12488951/
Esclerose múltipla: atualização de 2024 – PMC – NIH, acessado em 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12238822/
Esclerose múltipla: atualização de 2024 – PubMed, acessado em 20 de abril de 2026, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40636815/
Novos horizontes para a terapia da esclerose múltipla: 2025 e além – PMC, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12278195/
Uma revisão da esclerose múltipla: da fisiopatologia às últimas descobertas…, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12782939/
ECTRIMS 2025: O que precisamos saber? – PSI CRO, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://psi-cro.com/ectrims-2025-what-do-we-need-to-know/
Novo estudo identifica biomarcadores distintos ligados à progressão da esclerose múltipla, independentemente da atividade de recidiva | ECTRIMS, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://ectrims.eu/press/new-study-identifies-distinct-biomarkers-linked-to-progression-independent-of-relapse-activity-in-multiple-sclerosis/
Esclerose múltipla e infecção: história, EBV e a busca por mecanismos – ASM Journals, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://journals.asm.org/doi/10.1128/mmbr.00119-23
Argumentos a favor do direcionamento da infecção latente e lítica pelo vírus Epstein-Barr na esclerose múltipla | Brain | Oxford Academic, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://academic.oup.com/brain/article/148/9/3057/8125825
Estudo identifica como o vírus Epstein-Barr desencadeia a esclerose múltipla – Stanford Medicine, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/01/epstein-barr-virus-multiple-sclerosis.html
Novo mecanismo liga o vírus Epstein-Barr à esclerose múltipla…, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://www.clinicallab.com/new-mechanism-links-epstein-barr-virus-to-multiple-sclerosis-28526
Variantes genéticas associadas à gravidade da progressão da esclerose múltipla, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://neurologytoday.aan.com/doi/10.1097/01.NT.0000949488.36802.cf
O alelo rs10191329A da Esclerose Múltipla e a função cognitiva: um estudo do UK Biobank – medRxiv, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.09.28.25336369v1
Aumento da progressão da incapacidade em portadores do alelo rs10191329 com esclerose múltipla é precedido por elevações da cadeia leve de neurofilamentos – ResearchGate, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://www.researchgate.net/publication/386146240_Increased_Disability_Progression_in_rs10191329_Carriers_with_Multiple_Sclerosis_Is_Preceded_by_Neurofilament_Light_Chain_Elevations
Critérios de McDonald revisados para esclerose múltipla: um grande passo em direção ao diagnóstico baseado em biomarcadores – Consult QD, data de acesso: 20 de abril de 2026, https://consultqd.clevelandclinic.org/revised-mcdonald-criteria-for-multiple-sclerosis
Revisões dos Critérios de McDonald de 2024 publicadas no The Lancet Neurology, acessado em 20 de abril de 2026, https://practicalneurology.com/news/2024-mcdonald-criteria-revisions-published-in-the-lancet-neurology/2483516/
Critérios de McDonald | MS Trust, acessado em 20 de abril de 2026
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