Covid-19 e esclerose múltipla: quais os principais posicionamentos e recomendações?

No momento atual tudo acaba gerando dúvidas. São várias as doenças que exigem um tratamento com imunossupressores ou imunomoduladores. Como agir? Manter? Ajustar dose? Espaçar a tomada da medicação?

Na neurologia, a esclerose múltipla é uma patologia que vem ganhado cada vez mais medicamentos para seu tratamento, porém tratam-se de drogas mais potentes, que interagem com o sistema imune.

Diante desta pandemia de coronavírus (vírus SARS-CoV2, causador da Covid-19), neurologistas e neurocientistas do mundo todo vem discutindo a dinâmica do uso destas medicações nestes pacientes.

Coronavírus e esclerose múltipla

Recentemente a Associação Britânica de Neurologia elaborou recomendações de duas formas, uma adequada para profissionais de saúde e outra adequada para pessoas com esclerose múltipla, levando em consideração também documentos emitidos pela Sociedade Italiana de Esclerose Múltipla.

Recomendações para profissionais de saúde

1. É necessário iniciar ou continuar o interferão beta1a, interferonbeta1b, glatiramer, teriflunomida e fumarato de dimetilo. Todos provavelmente conferem um risco muito pequeno de aumento de infecções virais, mas geralmente muito menos do que o retorno da atividade da doença. Enquanto alguns argumentam que o risco de infecções virais pode ser previsto pela contagem total de linfócitos, a literatura não é clara, portanto, não recomendamos nenhuma alteração nas atuais diretrizes de monitoramento desses medicamentos.

2. O risco de adquirir infecção pelo coronavírus provavelmente é aumentado moderadamente. Para quem já está tomando, o benefício de controle da doença provavelmente supera o risco de infecção. Para aqueles com avanço da doença em terapias de primeira linha, o fingolimod tem a vantagem sobre o ocrelizumab de poder ser interrompido no caso de uma infecção por coronavírus.

3. Atualmente, visualizamos o exame natural, como também a terapia de alta eficácia, porque o SARS-CoV2 não é um vírus neurotrópico. Estamos cientes do caso relatado de Covid-19 encontrado no CSF1, mas consideramos juntamente com Sociedade de Encefalites que o risco de encefalite, se confirmado, é muito pequeno. Pode ser apropriado considerar a administração de intervalos prolongados para mitigar até esse risco muito baixo.

4. O mesmo risco de adquirir infecção por coronavírus provavelmente aumenta moderadamente após o ocrelizumabe. Se um paciente precisar de um medicamento de alta eficácia e não for elegível para o natalizumab, é uma opção a considerar. Mas isso deixará um paciente com risco persistentemente maior de infecção durante o período previsto da epidemia de Covid-19. Para aqueles que já tomam ocrelizumab, recomendamos adiar mais infusões até que o risco de infecção por coronavírus seja esclarecido ou tenha passado. Fica claro pela experiência sueca usando o rituximabe que uma infusão de ocrelizumabe permanecerá eficaz no controle da EM por mais de seis meses.

5. O tratamento das infecções virais é significativamente maior nos três meses seguintes ao alemão e ao cladribina. Recomendamos que esses medicamentos não sejam iniciados durante a epidemia de coronavírus; natalizumab e ocrelizumab são opções mais seguras para a doença ativa. Para aqueles que já iniciaram o tratamento, recomendamos adiar a segunda rodada de ambos os tratamentos até que o risco de infecção por coronavírus tenha passado. É seguro aumentar o intervalo entre o primeiro e o segundo tratamentos com alemtuzumab para 18 meses, sem risco de retorno da atividade da EM.

Os dados são menos claros para o cladribine. Se uma terceira ou quarta rodada de tratamento de alemtuzumab ou cladribina estiver sendo considerada para novas atividades da doença, recomendamos o uso de outros DMTs ou o atraso até que a epidemia termine.

6. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas autólogas é geralmente um procedimento semi-eletivo para a esclerose múltipla, e apresenta o maior risco de infecções oportunistas e, portanto, deve ser adiado até que a epidemia de Covid-19 retroceda.

7. Para os pacientes com infecção ativa, recomenda-se interromper todos os injetáveis ​​e medicamentos orais e retardar as infusões. O momento do recomeço do tratamento não é simples. A Sociedade Europeia de Transplante de Sangue e Medula Óssea recomenda que o transplante de medula óssea seja adiado por pelo menos três meses em pacientes com doença de baixo risco ou, em pacientes com doença de alto risco, até que o paciente seja assintomático e tenha três repetições negativas da PCR do vírus com pelo menos uma semana de intervalo.

Claramente, para os pacientes que usaram fingolimod e natalizumab, existe uma atividade da doença rebote 2-4 meses após a interrupção.

Outras recomendações para esclerose múltipla

Outro texto publicado no site multiple-sclerosis-research.org, traz a opinião de um grande nome da neurologia mundial, o Dr. Gavin Giovannoni.

No texto intitulado ‘O uso do DMT durante a epidemia de Covid-19 precisa ser mais pragmático’, o professor Giovanoni diz que de acordo com as recomendações da Sociedade Italiana de Neurologia (SIN) sobre o manejo de pacientes com EM durante a epidemia, devemos interromper a administração. No entanto, as diretrizes do SIN não abordam a sequência temporal da epidemia Covid-19 e como a epidemia pode evoluir. As diretrizes do SIN não aborda como administrar esses pacientes a médio ou longo prazo e, em particular, pacientes com MS altamente ativo.

Giovanonni comentou que outras especialidades não estão tomando nenhuma ação específica sobre os níveis de imunossupressão que estão fornecendo a seus pacientes durante a epidemia. Além de informar os pacientes transplantados a melhorar sua higiene das mãos e em casa, evitar viagens de alto risco e contatos desnecessários, isolar-se se necessário e reduzir o máximo possível o contato com o hospital e outras instituições médicas, porque são mais provavelmente fontes do novo coronavírus. Nem estão interrompendo o programa de transplantes.

Seu argumento é que os rins transplantados e outros órgãos transplantados são preciosos demais para não protegê-los com drogas imunossupressoras relevantes. Por que não teríamos a mesma atitude sobre o cérebro e a medula espinhal de nossos pacientes com esclerose múltipla ativa?

Ressalta que a maioria dos pacientes transplantados renais está em imunoterapia tripla, em comparação com os com EM em monoterapia e mesmo assim o nível de imunossupressão é geralmente baixo nos DMTs da EM. Portanto, o risco de mortalidade para um indivíduo em um DMT, infectado com SARS-CoV2, talvez seja realmente bastante baixo.

Outra hipótese em consideração é que a imunossupressão moderada pode prevenir complicações graves associadas à infecção pelo novo coronavírus. As graves complicações pulmonares da infecção por coronavírus parecem ser consistentes com a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) causada por uma resposta imune excessivamente exuberante ao vírus.

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Como resultado disso, vários estudos exploratórios estão sendo realizados atualmente na China, usando imunossupressores para tentar atenuar a resposta imune ao vírus. Curiosamente, o fingolimod, o modulador S1P, está atualmente sendo testado como um tratamento para a SDRA associada ao Covid-19.

Depois, há a virologia a ser levada em consideração. O SARS-CoV2 é um novo patógeno humano que provavelmente cruzou espécies recentemente. A Covid-19 acabará se tornando endêmica e, portanto, representará um risco sazonal para os pacientes em terapia imunossupressora. Como é um pequeno vírus de RNA com baixa fidelidade, é provável que sofra uma mutação rápida, tornando uma vacina pontual apenas uma solução parcial. As vacinas levam tempo para serem desenvolvidas, testadas e introduzidas em nível populacional.

Atrasar o tratamento, diminuir a terapia alternando para DMT imunomodulatório ou interromper a administração de DMTs para aguardar uma vacina atrasará o tratamento adequado da EM. Portanto, é necessário um resposta pragmática à forma como gerenciamos a ameaça potencial da Covid-19 em indivíduos com EM. Se os pacientes têm EM ativa, eles precisam ser tratados e gerenciados com base nas evidências clínicas disponíveis e, portanto, podem precisar ser tratados com DMTs de maior eficácia. Isso precisará ser feito no contexto de modificações comportamentais apropriadas para impedir a exposição ao vírus.

Os riscos potenciais apresentados por cada DMT diferem e, em vez de impor uma regra geral, as decisões relacionadas ao tratamento devem ser individualizadas. Para alguns pacientes, com tratamento e controle da EM, pode ser mais importante do que o risco potencial de ser exposto e adquirir uma infecção grave por SARS-CoV2.

Relembra que com base nos princípios imunológicos de que as respostas antivirais são dirigidas principalmente por células T, em particular linfócitos T citotóxicos CD8 +, e células natural killer e menos, pelo menos inicialmente, por células B. Com base nesses princípios, existe uma hierarquia de imunossupressão dos DMTs. O risco mais alto serão as terapias de reconstituição imunológica durante a fase de esgotamento do tratamento, ou seja, TMO, alemtuzumabe (Lemtrada), mitoxantrona (Novantrona) e possivelmente cladribina (Mavenclad). Contudo, a reconstituição pós-imune, uma vez que a contagem total de linfócitos retorne ao normal, o risco de infecções virais graves provavelmente não é maior do que o que ocorreria.

No entanto, após a reconstituição pós-imune, uma vez que a contagem total de linfócitos retornou ao normal, o risco de infecções virais graves provavelmente não é maior do que o que ocorreria na população em segundo plano e estaria associado à idade e outras comorbidades.

Das IRTs, a cladribina (Mavenclad) deve ser classificada como de risco intermediário, porque é um agente depletor de células T relativamente pobre. As células T são apenas depletadas após a cladribina em uma média de 50%, com a população CD4 + sendo mais sensível que a população CD8 +. No estudo CLARITY de Fase 3, as infecções virais eram incomuns pós-cladribina e, além do herpes zoster, as infecções eram apenas um pouco mais comuns em indivíduos tratados com cladribina em comparação com indivíduos tratados com placebo. Quando ocorreram infecções virais pós-cladribina, elas tendem a ser leves ou moderadas em gravidade. Portanto, ele acredita que a cladribina deve\a ser classificado como DMT de risco relativamente baixo.

Da mesma forma, as terapias anti-CD20, como o ocrelizumabe, têm um impacto menor na contagem de células T e não estão associadas a infecções virais graves. Na fase 3, remissão recorrente e ensaios clínicos progressivos primários, as infecções foram mais levemente mais frequentes com ocrelizumabe em comparação com os braços de comparação (interferon-beta-1a ou placebo). A maioria dessas infecções foi leve e moderada, sendo as infecções graves de natureza bacteriana (pneumonia, infecções do trato urinário e celulite).

Semelhante ao cladribine, havia um pequeno risco de infecções herpéticas, que eram leves a moderadas e administráveis ​​com agentes antivirais. Portanto, parece que as terapias anti-CD20 são relativamente seguras com base em seus perfis definidos nos estudos de fase 3 e deve-se continuar a usá-las em pacientes que precisam delas.

Outra questão é a neutralização de anticorpos antidrogas. Se interromper a administração de ocrelizumabe, digamos, após o primeiro ciclo, poderá impedir que a tolerância à zona alta entre em ação, ou seja, o mecanismo imunológico que resulta no sistema imunológico se tolerando a proteínas estranhas. Isso significa que a não continuação da terapia com ocrelizumabe pode aumentar a chance de um paciente em particular desenvolver anticorpos neutralizantes e responder mal ao medicamento, quando recomendado

.Provavelmente, a doença pelo novo coronavírus terá vida curta e seria injusto que os pacientes tratados durante a epidemia fossem prejudicados a longo prazo em relação ao manejo de seus EM. Foi gasto uma quantidade extraordinária de tempo e esforço para ativar a comunidade de EM; atravessar o princípio de que “o tempo é cérebro”, tratar a EM de maneira proativa a um objetivo sem atividade evidente de doença (NEDA) e, mais recentemente, virar a pirâmide e usar tratamentos de maior eficácia em primeira linha.

Esses princípios de tratamento são baseados em evidências e não devem ser descartados no contexto de um risco potencial, mas ainda indefinido, para os pacientes que, na minha opinião, está sendo enfatizado demais; lembre-se de que não há, até o momento, dados sobre a infecção por SARS-CoV2 em pacientes com EM em DMTs.

Ele conclui que irá cautelosamente continuar com a dosagem de ocrelizumabe e cladribina, sendo necessária uma tomada de decisão personalizada e uma abordagem pragmática. O que é decidido para um paciente pode não ser necessariamente certo para outro paciente.

O BCTRIM também já se manifestou sobre o uso das drogas modificadoras de doença e os pacientes com EM, farei um novo texto exclusivo com as recomendações do grupo brasileiro.

Autor:

João Marcos Campos Ferreira

Médico graduado pela Escola de Ciências Médicas de Volta Redonda – UniFOA ⦁ Pós-Graduado em Medicina de Urgência e Emergência pelo Instituto Israelita de ensino e pesquisa Albert Einstein ⦁ Neurologia pela Universidade Federal Fluminense – UFF ⦁  Mestrando em Neurologia/Neuroimunologia pela Universidade Federal Fluminense – UFF ⦁ Médico da Unidade Neurointensiva do Complexo Hospitalar de Niterói – CHN.